Fiche mise à jour le 24 septembre 2019

Midostaurine – RYDAPT®

Présentation


Classification médicamenteuseDosagePhotographies
Thérapie ciblée : inhibiteurs de tyrosines kinases FLT3 et KIT25 mg  

Indications AMM


Posologie - Mode d'administration


2 prises par jour, à heure fixe, pendant les repas
En continu (monothérapie) ou en discontinu selon le protocole (association)

Conditions de prescription et délivrance


Effets indésirables


ToxicitéFréquenceGradeSurveillance / Prévention
Hématologique
Anémie ThrombopénieFréquent3

Surveillance NFS régulière.

Leucopénie Neutropénie fébrile Très fréquent3

Surveillance de la NFS régulière. Arrêt du traitement si PNN < 0,5 G/L (mastocytose). Adaptation de la posologie à 100 mg / jour (mastocytose) après normalisation du bilan (PNN > 1 G/L).

Neutropénie fébrile : surveillance des signes d’alertes, notamment fièvre et frissons : consultation médicale si T° > 38,5°C ou > 38°C à deux reprises à une heure d’intervalle

Gastro-Intestinale
Nausées/VomissementsTrès fréquent3

Surveillance de la perte de poids. Alimentation i) fragmentée en plusieurs repas légers, ii) liquide et froide et iii) moins grasse, sans friture ou épices. Prescription possible de traitements antiémétiques.

DiarrhéesTrès fréquent3

Observées à la dose de 200 mg/jour. Alimentation pauvre en fibres avec féculents, carotte, banane et éviter fruits et légumes crus, laitage, café et alcool. Hydratation abondante. Prescription possible de traitements anti-diarrhéiques.

Cutanée
Dermatite exfoliatrice Sécheresse PhotosensibilitéTrès fréquent3

Utilisation d’un savon doux et d’un agent hydratant, séchage par tamponnement.  Exposition au soleil à éviter et utilisation d’un écran total.

Cardiaque
Allongement du QT Hypo ou hypertension OedèmesFréquent 

Surveillance ECG, ionogramme sanguin dont kaliémie et tension artérielle à chaque cycle. Adaptation posologique à 50 mg/jour. Surveillance accrue en cas d’antécédents cardiaques du patient.

Centrale
Céphalées Etourdissements, vertigesTrès fréquent2

Prescription d’antalgiques possible.

Pulmonaire
Pneumopathie interstitielle et inflammatoireFréquent 

Surveillance des signes d’alerte : aggravation d’une toux ou dyspnée. Arrêt du traitement en cas de pneumopathie confirmée

Epanchement pleural 

Populations particulières et recommandations


Bilan biologique
Surveillance régulière de la NFS, plaquettes, glucose, bilan hépatique, lipase, ionogramme dont potassium
Grossesse et allaitement
Contraception obligatoire chez les femmes (contraception mécanique recommandée) et les hommes durant le traitement et 4 mois après l’arrêt. Test de grossesse nécessaire 7 jours avant l’initiation du traitement. Allaitement contre-indiqué.

Métabolisme et transporteurs


1A22A62B62C82C92C192D62E13A4/5P-gpBCRPUGT1A1UGT1A9CNT1ENT1ENT2OCT1OCT2MATE1MATE2CE.
substrat majeure
inducteur mineure mineure mineure mineure mineure mineure
inhibiteur mineure mineure mineure mineure mineure mineure mineuremineure
 Voie métabolique majeure / inhibiteur-inducteur puissant
 Voie métabolique mineure / inhibiteur-inducteur modéré

Interactions médicamenteuses majeures


  • Avec les inhibiteurs puissants du CYP3A : augmentation des concentrations plasmatiques de midostaurine, pouvant majorer les effets indésirables

Antihypertenseurs et antiarythmiques : amiodarone, diltiazem, verapamil

Antifongiques azolés : fluconazole, kétoconazole, voriconazole, etc.

Antibiotiques macrolides : clarithromycine, télithromycine, etc. (sauf spiramycine)

Antirétroviraux inhibiteurs de protéase : indinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir nelfinavir etc.

Autres: Cimétidine

Conseil(s) :

Conseils : Surveillance clinique et pharmacologique en cas d’association.

  • Avec les inducteurs puissants du CYP3A : diminution des concentrations plasmatiques pouvant amener à un risque d’échec thérapeutique

Antiépileptiques : carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone

Antibiotiques : rifampicine, rifabutine

Autres: enzalutamide, millepertuis, efavirenz, bosentan, dexamethasone (usage systémique)

Conseil(s) :

Association contre-indiquée. Diminution de l’AUC en moyenne de 96% et le métabolite actif de 60% en association avec la rifampicine.

  • Avec les médicaments à marge thérapeutique étroite substrats des CYP 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 3A4, 2B6 et des protéines de transport P-gp, BCRP, OATP1B1 : augmentation ou diminution des concentrations plasmatiques des substrats pouvant majorer les effets indésirables ou amener à un risque d’échec thérapeutique

Système nerveux

  • [1A2, 2C19 ; 3A4 ; 2D6] Antipsychotique : [1A2, 2C19 ; 3A4] clozapine [2D6] halopéridol, rispéridone
  • [1A2] Hypnotique : mélatonine, zolpidem
  • [2B6 ; 2C9 ; 2D6 ; 3A4 ; 2C19 ; 2D6] Antidépresseur [2B6 ; 2C9] sertraline , [2C19 ; 2D6 ; 3A4] amitriptyline, [2C19] citalopram, [2C9] mirtazapine, [2D6] clomipramine, duloxétine, fluoxétine, fluvoxamine, imipramine, miansérine, paroxétine, venlafaxine…
  • [2C9 ; 2C19 ; 3A4] Antiépileptiques: [2C9 ; 2C19] acide valproïque, phénobarbital, [2C9] phénytoine, [3A4] carbamazepine
  • [2D6 ; 3A4] Analgésiques [2D6] codéine, tramadol, dextrométhorphane, oxycodone, [3A4] fentanyl, [3A4 ; 2D6] méthadone
  • Autres [2B6] bupropion, [3A4] alprazolam
Conseil(s) :

Inhibiteur et /ou inducteur enzymatique in vitro, absence de données in vivo. Prudence en cas d’association

Système cardiovasculaire

  • [1A2 ; 2D6 ; 2C9] B bloquants [1A2 ; 2D6] propranolol, [2C9 ; 2D6] carvedilol, [2D6] métoprolol, timolol
  • [1A2 ; 3A4 ; 2D6 ; P-gp ; OATP 1B1] Antiarythmiques [1A2 ; 3A4] verapamil, [2D6] flécainide, [2D6 ; 3A4] diltiazem, [3A4 ; P-gp] amiodarone, [P-gp ; OATP 1B1] digoxine
  • [3A4 ; BCRP ; OATP 1B1] hypocholestérolémiant [3A4] simvastatine ; [BCRP ; OATP1B1] rosuvastatine, [OATP1B1] ézétimibe, statines
  • [OATP1B1] valsartan, [P-gp] colchicine
Conseil(s) :

Inhibiteur et /ou inducteur enzymatique in vitro, absence de données in vivo. Prudence en cas d’association

Anti-infectieux

  • [2B6 ; 3A4 ; P-gp] Antiviraux [2B6 ; 3A4] efavirenz, névirapine, [3A4] atazanavir, darunavir, etravirine, fosamprenavir, nelfinavir, ritonavir, [3A4 ; P-gp] saquinavir, [P-gp] maraviroc

Sang

  • [2B6 ; 3A4 ; 2C9 ; P-gp] Anticoagulant / antiagrégant : [2B6] clopidogrel, [2B6 ; 3A4] prasugrel, [2C9] anticoagulants coumariniques, [3A4] warfarine, fluindione, acenocoumarol, [3A4] ticagrelor, [P-gp] rivaroxaban, dabigatran
Conseil(s) :

Inhibiteur et /ou inducteur enzymatique in vitro, absence de données in vivo. Prudence en cas d’association

Antinéoplasiques

  • [2C9 ; BCRP ; 2C8 ; P-gp] Anticancéreux [2C9] cyclophosphamide , [BCRP] methotrexate, mitoxantrone, imatinib, irinotecan, lapatinib, topotecan, [P-gp ; 2C8] paclitaxel
  • [3A4 ; P-gp] Immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, éverolimus
  • Autres [2D6] tamoxifène

Voies digestives

  • [OATP 1B1] Antidiabétiques glibenclamide, repaglinide
  • [P-gp] lopéramide, ondansétron, [BCRP] sulfasalazine,

Autres

[1A2 ; 2B6 ; 2D6 ; 3A4 BCRP ; OATP1B1 ; P-gp] Autres [1A2] théophylline, [P-gp] colchicine, cortisol, [OATP1B1] bosentan

Conseil(s) :

Inhibiteur et /ou inducteur enzymatique in vitro, absence de données in vivo. Prudence en cas d’association

Contraceptifs hormonaux

Conseil(s) :

Absence de données, contraception mécanique recommandée.

Avec les médicaments allongeant l’intervalle QT :

Médicaments hypokaliémiants: diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, corticoïdes, amphotéricine B

Antiarythmiques : quinidine, amiodarone, sotalol, flécaïnide, propafénone, etc

Antihistaminiques H1

Anti-infectieux : cotrimoxazole, erythromycine, kétoconazole, itraconazole, miconazole, moxifloxacine,etc

Neuroleptiques : amilsupride, chlorpromazine, clozapine,cyamémazine, halopéridol, lévopromazine, loxapine, olanzapine, rispéridone, sulpiride, tiapride, etc

Autres : antidépresseurs imipraminiques, citalopram, lithium, torémifène, etc

Conseil(s) :

Surveillance de l’intervalle QT renforcé en cas d’association avec ces médicaments

Interactions avec la phytothérapie


Certaines plantes et ou aliments peuvent interagir avec ce traitement. Néanmoins, les niveaux d’interactions dépendront de l’exposition. La quantité consommée, la fréquence, une supplémentation dépassant l’usage culinaire habituel, devront être pris en compte.

Inhibiteur du CYP 3A4 : jus de pamplemousse, jus d’orange amère (orange de Séville), Citron vert, Pomélo, Aloe Vera, Chardon Marie, Curcuma, Fenouil, Fenugrec, Fumeterre, Gattilier, Gingembre, Ginko biloba, Grenade, Gui, Harpagophytum, Huanglian,  Lin, Mahonia, Menthe poivrée, Myrtille, Olivier, Orthosiphon, Passiflore, Poivre noire, Prêle,  levure de Riz rouge, Trèfle rouge

Inducteur du CYP 3A4 : Millepertuis, Ail, Aubépine, Echinacée, Kava Kava, Menthe verte, Sauge

Antioxydants : Thé vert, Sélénium, Vitamines C et E (à forte dose), Desmodium