Fiche mise à jour le 18 décembre 2019

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Midostaurine – RYDAPT®

Présentation

Classification médicamenteuse	Dosage	Photographies
Thérapie ciblée : inhibiteurs de tyrosines kinases FLT3 et KIT	25 mg

Indications AMM

Leucémies aiguës myéloïdes (LAM), nouvellement diagnostiquées, avec mutation du gène FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3 – présente dans 30 % des LAM)
- en association à une chimiothérapie d’induction associant daunorubicine et cytarabine
- en association à une chimiothérapie de consolidation avec cytarabine haute dose
- en monothérapie en traitement d’entretien en cas de réponse complète
Mastocytose systémique, en monothérapie, en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée
- agressive (MSA)
- associée à une hémopathie maligne non mastocytaire (MS-AHM),
- leucémie à mastocytes (LM)

Posologie - Mode d'administration

2 prises par jour, à heure fixe, pendant les repas
En continu (monothérapie) ou en discontinu selon le protocole (association)

Posologie :
- LAM : 50 mg x 2/jour (soit 2 capsules x 2 /jour) jusqu’à progression ou une durée max 12 cycles de 28 jours
- Mastocytose : 100 mg x2/jour (soit 4 capsules x 2 /jour)
Adaptation de la posologie jusqu’à 25 mg x2/jour (ou 50 mg x2/jour dans la mastocytose), avec ré-augmentation possible à 50 mg 2/jour (ou 100 mg x2/jour dans la mastocytose) après résolution de l’effet indésirable.
En cas d’oubli : ne pas prendre de prise oubliée, mais attendre la prise suivante.
En cas de vomissement : ne pas prendre de prise supplémentaire, mais attendre la prise suivante
Capsules à avaler entières avec un verre d’eau, sans être ouvertes, dissoutes ou dispersées. Odeur et saveur des capsules désagréables.
Capsules à prendre au cours d’un repas pour limiter l’apparition de nausées.
Conservation < 25°C, ne pas déconditionner les capsules dans un pilulier
Capsules contenant 83 mg d’éthanol.

Conditions de prescription et délivrance

Disponible en rétrocession
Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie, en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie,
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Prise en charge : en attente d’un financement définitif prise en charge dans le cadre du dispositif post-ATU.

Effets indésirables

Toxicité	Fréquence	Grade	Surveillance / Prévention
Hématologique
Anémie Thrombopénie	Fréquent	3	Surveillance NFS régulière.
Leucopénie Neutropénie fébrile	Très fréquent	3	Surveillance de la NFS régulière. Arrêt du traitement si PNN < 0,5 G/L (mastocytose). Adaptation de la posologie à 100 mg / jour (mastocytose) après normalisation du bilan (PNN > 1 G/L). Neutropénie fébrile : surveillance des signes d’alertes, notamment fièvre et frissons : consultation médicale si T° > 38,5°C ou > 38°C à deux reprises à une heure d’intervalle
Gastro-Intestinale
Nausées/Vomissements	Très fréquent	3	Surveillance de la perte de poids. Alimentation i) fragmentée en plusieurs repas légers, ii) liquide et froide et iii) moins grasse, sans friture ou épices. Prescription possible de traitements antiémétiques.
Diarrhées	Très fréquent	3	Observées à la dose de 200 mg/jour. Alimentation pauvre en fibres avec féculents, carotte, banane et éviter fruits et légumes crus, laitage, café et alcool. Hydratation abondante. Prescription possible de traitements anti-diarrhéiques.
Cutanée
Dermatite exfoliatrice Sécheresse Photosensibilité	Très fréquent	3	Utilisation d’un savon doux et d’un agent hydratant, séchage par tamponnement. Exposition au soleil à éviter et utilisation d’un écran total.
Cardiaque
Allongement du QT Hypo ou hypertension Oedèmes	Fréquent		Surveillance ECG, ionogramme sanguin dont kaliémie et tension artérielle à chaque cycle. Adaptation posologique à 50 mg/jour. Surveillance accrue en cas d’antécédents cardiaques du patient.
Centrale
Céphalées Etourdissements, vertiges	Très fréquent	2	Prescription d’antalgiques possible.
Pulmonaire
Pneumopathie interstitielle et inflammatoire	Fréquent		Surveillance des signes d’alerte : aggravation d’une toux ou dyspnée. Arrêt du traitement en cas de pneumopathie confirmée
Epanchement pleural

Populations particulières et recommandations

Insuffisance hépatique : Métabolisation hépatique importante. Aucune adaptation de la posologie en cas d’insuffisance hépatique, surveillance étroite en cas d’insuffisance hépatique sévère.
Insuffisance rénale : Aucune adaptation de la posologie.
Patients âgés : Aucune adaptation de la posologie chez le sujet âgé. L’éligibilité à la chimiothérapie d’induction est un préalable au traitement par midostaurine pour la LAM.

Bilan biologique
Surveillance régulière de la NFS, plaquettes, glucose, bilan hépatique, lipase, ionogramme dont potassium

Grossesse et allaitement
Contraception obligatoire chez les femmes (contraception mécanique recommandée) et les hommes durant le traitement et 4 mois après l’arrêt. Test de grossesse nécessaire 7 jours avant l’initiation du traitement. Allaitement contre-indiqué.

Métabolisme et transporteurs

	1A2	2B6	2C8	2C9	2C19	2D6	2E1	3A4/5	P-gp	BCRP
substrat								majeure
inducteur	mineure	mineure	mineure	mineure	mineure			mineure
inhibiteur	mineure		mineure	mineure		mineure	mineure	mineure	mineure	mineure

	Voie métabolique majeure / inhibiteur-inducteur puissant
	Voie métabolique mineure / inhibiteur-inducteur modéré

Interactions médicamenteuses majeures

Avec les inhibiteurs puissants du CYP3A : augmentation des concentrations plasmatiques de midostaurine, pouvant majorer les effets indésirables

Antihypertenseurs et antiarythmiques : amiodarone, diltiazem, verapamil

Antifongiques azolés : fluconazole, kétoconazole, voriconazole, etc.

Antibiotiques macrolides : clarithromycine, télithromycine, etc. (sauf spiramycine)

Antirétroviraux inhibiteurs de protéase : indinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir nelfinavir etc.

Autres: Cimétidine

Conseil(s) :

Conseils : Surveillance clinique et pharmacologique en cas d’association.

Avec les inducteurs puissants du CYP3A : diminution des concentrations plasmatiques pouvant amener à un risque d’échec thérapeutique

Antiépileptiques : carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone

Antibiotiques : rifampicine, rifabutine

Autres: enzalutamide, millepertuis, efavirenz, bosentan, dexamethasone (usage systémique)

Conseil(s) :

Association contre-indiquée. Diminution de l’AUC en moyenne de 96% et le métabolite actif de 60% en association avec la rifampicine.

Avec les médicaments à marge thérapeutique étroite substrats des CYP 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 3A4, 2B6 et des protéines de transport P-gp, BCRP, OATP1B1 : augmentation ou diminution des concentrations plasmatiques des substrats pouvant majorer les effets indésirables ou amener à un risque d’échec thérapeutique

Système nerveux

[1A2, 2C19 ; 3A4 ; 2D6] Antipsychotique : [1A2, 2C19 ; 3A4] clozapine [2D6] halopéridol, rispéridone
[1A2] Hypnotique : mélatonine, zolpidem
[2B6 ; 2C9 ; 2D6 ; 3A4 ; 2C19 ; 2D6] Antidépresseur [2B6 ; 2C9] sertraline , [2C19 ; 2D6 ; 3A4] amitriptyline, [2C19] citalopram, [2C9] mirtazapine, [2D6] clomipramine, duloxétine, fluoxétine, fluvoxamine, imipramine, miansérine, paroxétine, venlafaxine…
[2C9 ; 2C19 ; 3A4] Antiépileptiques: [2C9 ; 2C19] acide valproïque, phénobarbital, [2C9] phénytoine, [3A4] carbamazepine
[2D6 ; 3A4] Analgésiques [2D6] codéine, tramadol, dextrométhorphane, oxycodone, [3A4] fentanyl, [3A4 ; 2D6] méthadone
Autres [2B6] bupropion, [3A4] alprazolam

Conseil(s) :

Inhibiteur et /ou inducteur enzymatique in vitro, absence de données in vivo. Prudence en cas d’association

Système cardiovasculaire

[1A2 ; 2D6 ; 2C9] B bloquants [1A2 ; 2D6] propranolol, [2C9 ; 2D6] carvedilol, [2D6] métoprolol, timolol
[1A2 ; 3A4 ; 2D6 ; P-gp ; OATP 1B1] Antiarythmiques [1A2 ; 3A4] verapamil, [2D6] flécainide, [2D6 ; 3A4] diltiazem, [3A4 ; P-gp] amiodarone, [P-gp ; OATP 1B1] digoxine
[3A4 ; BCRP ; OATP 1B1] hypocholestérolémiant [3A4] simvastatine ; [BCRP ; OATP1B1] rosuvastatine, [OATP1B1] ézétimibe, statines
[OATP1B1] valsartan, [P-gp] colchicine

Conseil(s) :

Inhibiteur et /ou inducteur enzymatique in vitro, absence de données in vivo. Prudence en cas d’association

Anti-infectieux

[2B6 ; 3A4 ; P-gp] Antiviraux [2B6 ; 3A4] efavirenz, névirapine, [3A4] atazanavir, darunavir, etravirine, fosamprenavir, nelfinavir, ritonavir, [3A4 ; P-gp] saquinavir, [P-gp] maraviroc

Sang

[2B6 ; 3A4 ; 2C9 ; P-gp] Anticoagulant / antiagrégant : [2B6] clopidogrel, [2B6 ; 3A4] prasugrel, [2C9] anticoagulants coumariniques, [3A4] warfarine, fluindione, acenocoumarol, [3A4] ticagrelor, [P-gp] rivaroxaban, dabigatran

Conseil(s) :

Inhibiteur et /ou inducteur enzymatique in vitro, absence de données in vivo. Prudence en cas d’association

Antinéoplasiques

[2C9 ; BCRP ; 2C8 ; P-gp] Anticancéreux [2C9] cyclophosphamide , [BCRP] methotrexate, mitoxantrone, imatinib, irinotecan, lapatinib, topotecan, [P-gp ; 2C8] paclitaxel
[3A4 ; P-gp] Immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, éverolimus
Autres [2D6] tamoxifène

Voies digestives

[OATP 1B1] Antidiabétiques glibenclamide, repaglinide
[P-gp] lopéramide, ondansétron, [BCRP] sulfasalazine,

Autres

[1A2 ; 2B6 ; 2D6 ; 3A4 BCRP ; OATP1B1 ; P-gp] Autres [1A2] théophylline, [P-gp] colchicine, cortisol, [OATP1B1] bosentan

Conseil(s) :

Inhibiteur et /ou inducteur enzymatique in vitro, absence de données in vivo. Prudence en cas d’association

Contraceptifs hormonaux

Conseil(s) :

Absence de données, contraception mécanique recommandée.

Avec les médicaments allongeant l’intervalle QT :

Médicaments hypokaliémiants: diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, corticoïdes, amphotéricine B

Antiarythmiques : quinidine, amiodarone, sotalol, flécaïnide, propafénone, etc

Antihistaminiques H1

Anti-infectieux : cotrimoxazole, erythromycine, kétoconazole, itraconazole, miconazole, moxifloxacine,etc

Neuroleptiques : amilsupride, chlorpromazine, clozapine,cyamémazine, halopéridol, lévopromazine, loxapine, olanzapine, rispéridone, sulpiride, tiapride, etc

Autres : antidépresseurs imipraminiques, citalopram, lithium, torémifène, etc

Conseil(s) :

Surveillance de l’intervalle QT renforcé en cas d’association avec ces médicaments

Interactions avec la phytothérapie

Certaines plantes et ou aliments peuvent interagir avec ce traitement. Néanmoins, les niveaux d’interactions dépendront de l’exposition. La quantité consommée, la fréquence, une supplémentation dépassant l’usage culinaire habituel, devront être pris en compte.

Inhibiteur du CYP 3A4 : jus de pamplemousse, jus d’orange amère (orange de Séville), Citron vert, Pomélo, Aloe Vera, Chardon Marie, Curcuma, Fenouil, Fenugrec, Fumeterre, Gattilier, Gingembre, Ginko biloba, Grenade, Gui, Harpagophytum, Huanglian, Lin, Mahonia, Menthe poivrée, Myrtille, Olivier, Orthosiphon, Passiflore, Poivre noire, Prêle, levure de Riz rouge, Trèfle rouge

Inducteur du CYP 3A4 : Millepertuis, Ail, Aubépine, Echinacée, Kava Kava, Menthe verte, Sauge

Antioxydants : Thé vert, Sélénium, Vitamines C et E (à forte dose), Desmodium