Fiche mise à jour le 6 août 2020

Lorlatinib – LORVIQUA®

Présentation

Classification médicamenteuse	Dosage	Photographies
Inhibiteur de kinases ciblant ALK et ROS1	Comprimés de 25 et 100 mg

Indications AMM

Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé, en monothérapie, chez les patients présentant un réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK positif) dont la maladie a progressé après :

alectinib ou céritinib comme premier traitement anti ALK
crizotinib et au moins un autre anti ALK

D’autres indications hors AMM peuvent parfois être proposées

Posologie - Mode d'administration

Une prise par jour, à heure fixe, pendant ou en dehors du repas
En continu	J1-J28

Posologie : 100 mg x1 / par jour, en continu
Adaptation des doses possible de 75 à 50 mg x 1/jour en fonction de la tolérance et/ou des interactions médicamenteuses
En cas d’oubli : prendre la dose si retard < 4h (t_1/2= 23,6 h)
En cas de vomissement, ne pas prendre de prise supplémentaire, mais attendre la prise suivante.
Comprimés à avaler entiers avec un verre d’eau, sans être ni croqués, ni écrasés, ni coupés, ni dispersées.
Comprimés à prendre à heure fixe, au cours ou en dehors d’un repas.
Conservation < 25°C, ne pas déconditionner les comprimés dans un pilulier.

Conditions de prescription et délivrance

Médicament disponible en pharmacie de ville
Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Effets indésirables

Toxicité	Fréquence	Grade	Surveillance / Prévention
Hématologiques
Anémie Thrombopénie Neutropénie	Très fréquent	1 à 4	Surveillance de la NFS régulière
Trouble du métabolisme et nutrition
Hypercholestérolémie (HC) Hypertriglycéridémie (HT)	Très fréquent	1 à 4	Surveillance par un bilan lipidique régulier. Prescription possible d’un hypolipémiant. Arrêt du traitement en cas d’HC ou HT menaçant le pronostic vital (respectivement >12.92mmol/L et >11.4mmol/L)
Système Nerveux
Neuropathie périphérique	Très fréquent	1 à 4	Fenêtre thérapeutique en cas d’apparition. Adaptation possible de la posologie en fonction de la sévérité de la neuropathie. Prescription possible d’antiépileptiques ou d’antidépresseurs.
Céphalées Troubles de l’humeur, de la mémoire ou de l’attention	Très fréquent	1 à 4	Prescription possible d’antalgiques. Eviter les Anti-inflammatoire Non Stéroïdiens.
Cardio-vasculaire
Allongement de l’intervalle PR, Bloc auriculo-ventriculaire (AV)	Fréquent	1 à 4	Surveillance ECG Prescription possible de traitements cardiotoniques ou pose d’un pacemaker temporaire ou permanent. Adaptation possible de la posologie et/ou fenêtre thérapeutique.
Gastro-intestinale
Nausées	Très fréquent	1 à 4	Surveillance de la perte de poids. Alimentation i) fragmentée en plusieurs repas légers, ii) liquide et froide et iii) moins grasse, sans friture ou épices. Prescription possible de traitements antiémétiques.
Diarrhées	Très fréquent	1 à 4	Alimentation pauvre en fibre avec féculents, carotte, banane et éviter fruit et légumes crus, laitage, café et alcool. Hydratation abondante. Prescription possible de traitements anti-diarrhéiques. Arrêt du traitement si ≥ 4 selles / jour.
Constipation, douleurs abdominales	Très fréquent	1 à 4	Alimentation adaptée riche en fibres et hydratation abondante. Exercice physique régulier. Prescription possible de traitements laxatifs.
Cutanée
Eruptions cutanées, dermites acnéiformes Photosensibilité	Très fréquent	1 à 4	Utilisation d’un savon doux et d’un agent hydratant, séchage par tamponnement. Exposition au soleil à éviter et utilisation d’un écran total. Prescription possible d’antibiotiques ou de corticoïdes topiques, prescription possible de cycline, d’antihistaminique ou de corticoïde par voie orale
Ophtalmologique
Trouble de la vision	Très fréquent	1 à 4	Examen ophtalmologique si troubles persistants. Adaptation posologique possible
Respiratoire
Pneumopathie interstitielle	Fréquent	1 à 4	Surveillance toux et dyspnée. Consultation médicale si majoration des symptômes. Suspension voire arrêt du traitement si aggravation.
Musculo-squelettique
Arthralgies	Très fréquent	1 à 4	Prescription possible d’antalgique
Myalgies	Très fréquent	1 à 2
Général
Oedèmes, prise de poids	Très fréquent	1 à 4	Surveillance de la prise de poids, habits adaptés avec vêtements, chaussettes et chaussures non serrés. Prescription possible de diurétiques
Fatigue	Très fréquent	1 à 4	Activités indispensables et celles qui procurent un bien-être à privilégier, activité sportive adaptée et régulière à encourager
Pancréatique
Elevation de l’amylase, de la lipase	Très fréquent	1 à 4	Surveillance par un bilan pancréatique régulier

Populations particulières et recommandations

Insuffisance hépatique : Métabolisation hépatique. Aucune adaptation posologique en cas d’insuffisance hépatique légère. En l’absence de données, déconseillé en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Insuffisance rénale : Élimination rénale. Aucune adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée. En l’absence de données, déconseillé en cas d’insuffisance rénale sévère.
Sujets âgés : aucune recommandation posologique ne peut être formulée. En l’absence de données, prudence.

Bilan biologique
NFS et plaquettes mensuelles, bilan hydroélectrolytique et pancréatique régulier, bilan de biochimie, de coagulation, et lipidique (toutes les 2 semaines le 1er mois puis mensuel)

Grossesse et allaitement
Contraception obligatoire chez les femmes pendant le traitement et 35 jours après. Contraception obligatoire chez les hommes pendant le traitement et 14 semaines après. Contraception mécanique obligatoire. Allaitement contre-indiqué

Métabolisme et transporteurs

	2B6	2C8	2C9	2C19	3A4/5	P-gp	BCRP	UGT1A1	OCT1	MATE1	UGT1A3	UGT1A4	OATP1B1	OATP1B3
substrat		mineure		mineure	majeure						mineure	majeure
inhibiteur			mineure			mineure	mineure	mineure	mineure	mineure			mineure	mineure
inducteur	mineure				mineure

	Voie métabolique majeure / inhibiteur-inducteur puissant
	Voie métabolique mineure / inhibiteur-inducteur modéré

Interactions médicamenteuses majeures

Avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 : augmentation des concentrations plasmatiques pouvant majorer les effets indésirables du lorlatinib

Antihypertenseurs et antiarythmiques : amiodarone, diltiazem, verapamil
Antifongiques azolés : fluconazole, kétoconazole, voriconazole, etc.
Antibiotiques macrolides : clarithromycine, télithromycine, etc. (sauf spiramycine)
Antirétroviraux inhibiteurs de protéase : indinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir nelfinavir etc.
Autres : Cimétidine

Conseil(s) :

Association déconseillée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4. Adaptation de la posologie en cas d’association.

Avec les inducteurs puissants du CYP3A4 : diminution de la concentration plasmatique pouvant amener à un risque d’échec thérapeutique

Antiépileptiques : carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, fosphénytoïne, phénobarbital, primidone
Antibiotiques : rifampicine, rifabutine
Autres : efavirenz, bosentan, dexamethasone (usage systémique)

Conseil(s) :

Association contre-indiquée avec les inducteurs puissants

Association à éviter avec les inducteurs modérés

Avec les inhibiteurs du CYP 2C8 : augmentation des concentrations plasmatiques pouvant majorer les effets indésirables du lorlatinib

Hypolipémiants : gemfibrozil.
Anti-asthmatiques : montelukast
Antibiotiques : triméthoprime

Conseil(s) :

Association déconseillée

Avec les inducteurs du CYP 2C8 et/ou du CYP 2C19 : diminution des concentrations plasmatiques pouvant amener à un risque d’échec thérapeutique

Rifampicine

Conseil(s) :

Association déconseillée

Avec les inhibiteurs du CYP 2C19 : augmentation des concentrations plasmatiques pouvant majorer les effets indésirables du lorlatinib

Fluoxetine, ketoconazole, modafinil, omeprazole

Conseil(s) :

Association déconseillée

Avec les inducteurs de l’UGT : diminution des concentrations plasmatiques pouvant amener à un risque d’échec thérapeutique

Nicotine

Conseil(s) :

Aassociation à éviter. Sensibiliser les patients tabagiques à l’arrêt du tabac.

Effets du lorlatinib sur d’autres médicaments :

Avec les substrats du CYP 3A4 : diminution des concentrations plasmatiques des substrats pouvant amener à un risque d’échec thérapeutique

Antihypertenseurs et antiarythmiques : amiodarone, diltiazem, verapamil
AVK : warfarine, fluindione, acenocoumarol
Immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, éverolimus
Antirétroviraux : atazanavir, darunavir, efavirenz, etravirine, fosamprenavir, nelfinavir, nevirapine, ritonavir, saquinavir

Carbamazepine, clozapine, alprazolam, amitriptiptyline, colchicine, cortisol, fentanyl, méthadone, prasugrel, ticagrelor, simvastatine

Conseil(s) :

Association déconseillée

Avec les substrats du CYP 2B6 : diminution des concentrations plasmatiques des substrats pouvant amener à un risque d’échec thérapeutique

Efavirenz, bupropion, névirapine, clopidogrel, prasugrel, sertraline

Conseil(s) :

Association déconseillée

Avec les substrats du CYP 2C9 : augmentation des concentrations plasmatiques des substrats pouvant majorer leurs effets indésirables

Anticoagulants coumariniques
Antiépileptique : acide valproïque, phénobarbital, phénytoïne
Autres : cyclophosphamide, désogestrel, carvedilol, mirtazapine, sertraline

Conseil(s) :

Association déconseillée. Adaptation possible de la posologie des médicaments associés.

Avec les substrats de la P-gp : augmentation des concentrations plasmatiques des substrats pouvant majorer leurs effets indésirables

Cardiovasculaires : digoxine, amiodarone, rivaroxaban, dabigatran, apixaban
Antirétroviraux : saquinavir, maraviroc
Immunodépresseurs : ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, éverolimus
Autres : loperamide, ondansetron

Conseil(s) :

Association à éviter. Adaptation possible de la posologie des médicaments associés.

Avec les substrats des transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 et OAT3 : augmentation des concentrations plasmatiques des substrats pouvant majorer leurs effets indésirables

(BCRP) : méthotrexate, mitoxantrone, imatinib, irinotecan, lapatinib, topotecan, rosuvastatine, sulfasalazine
(OATP1B1) : bosentan, ézétimibe, glibenclamide, repaglinide, valsartan, statines
(OCT1) : metformine

Conseil(s) :

Association à éviter.

Avec d’autres médicaments :

Médicaments pouvant allonger l’intervalle QT :

Médicaments hypokaliémiants : diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, corticoïdes, amphotéricine B
Antiarythmiques : quinidine, amiodarone, sotalol, flécaïnide, propafénone, etc
Antihistaminiques H1
Anti-infectieux : cotrimoxazole, erythromycine, kétoconazole, itraconazole, miconazole, moxifloxacine,etc
Neuroleptiques : amilsupride, chlorpromazine, clozapine,cyamémazine, halopéridol, lévopromazine, loxapine, olanzapine, rispéridone, sulpiride, tiapride, etc
Autres : antidépresseurs imipraminiques, citalopram, lithium, torémifène, etc

Conseil(s) :

Aucune adaptation posologique en cas d’association. Surveillance rapprochée de la fonction cardiaque.

Interactions avec la phytothérapie

Certaines plantes et ou aliments peuvent interagir avec ce traitement. Néanmoins, les niveaux d’interactions dépendront de l’exposition. La quantité consommée, la fréquence, une supplémentation dépassant l’usage culinaire habituel, devront être pris en compte. L’intensité de l’interaction peut être évaluée sur site thériaque (Hedrine): http://www.theriaque.org/apps/recherche/rch_phyto.php

Inducteur du CYP3A4 : Millepertuis, Ail, Aubépine, Echinacée, Kava Kava, Menthe verte, Sauge

Inhibiteur du CYP3A4 : jus de pamplemousse, jus d’orange amère (orange de Séville), Pomélo, Citron vert, , Aloe Vera, Chardon Marie, Curcuma, Fenouil, Fenugrec, Fumeterre, Gattilier, Gingembre, Ginko biloba, Ginseng, Grenade, Gui, Harpagophytum, Huanglian, Lin, Mahonia, Menthe poivrée, Myrtille, Olivier, Orthosiphon, Passiflore, Poivre noire, Prêle, levure de Riz rouge, Trèfle rouge

Inducteur d’UGT : Aubépine, Canneberge, Pissenlit, Thé

Inhibiteur d’UGT : Ginkgo Biloba, Chardon Marie, Jus de Noni, Orthosiphon, Poivre noir, Thé, Valériane

Allongement de l’intervalle QT : Boldo, Fucus, Ginseng asiatique,Orange de Séville, Passiflore, Pissenlit

Pouvant majorer une hématotoxicité : olivier