Bosutinib – BOSULIF®

Présentation

Classification médicamenteuse	Dosage	Photographies
Inhibiteur de tyrosine kinase Bcr-abl	100 mg (jaune) 500 mg (rouge)

Indications AMM

Leucémies myéloïdes chroniques (LMC) à chromosome de Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase chronique (PC), en première ligne nouvellement diagnostiquée
Leucémies myéloïdes chroniques (LMC) à chromosome de Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase chronique (PC), accélérée ou blastique. En deuxième ligne après traitement par un ou plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase et pour lesquels l’imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne seraient pas appropriés

D’autres indications hors AMM peuvent parfois être proposées.

Posologie - Mode d'administration

Une prise par jour, à heure fixe, au cours d'un repas
En continu

Posologies :
- 500 mg x1 /jour en traitement continu pour la LMC en deuxième ligne
- 400 mg x1 /jour en traitement continu pour la LMC nouvellement diagnostiquée
Adaptation de la posologie de 100 à 600 mg x1 par jour en fonction de la réponse hématologique et/ou cytogénétique et de la tolérance, dans les 2 indications. Ré-augmentation possible de la posologie après résolution de l’effet indésirable.
En cas d’oubli, prendre la dose en cas d’oubli < 12h
En cas de vomissement, ne pas prendre de prise supplémentaire, mais attendre la prise suivante.
Comprimés à avaler entiers avec un verre d’eau, pouvant être écrasés, solubilisés ou dispersés dans un verre d’eau.
Comprimés à prendre au cours d’un repas
Conservation < 25°C, ne pas déconditionner les comprimés dans un pilulier

Conditions de prescription et délivrance

Disponible en pharmacie de ville
Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie, en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie,
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Effets indésirables

Toxicité	Fréquence	Grade	Surveillance / Prévention
Hématologique
Anémie	Fréquent	3	Surveillance de la NFS régulière (hebdomadaire le 1^er mois puis mensuellement). Interruption du traitement si PNN ≤ 1G/L, ou plaquettes ≤ 50 G/L, ou hémoglobine ≤ 8 g/dL. Adaptation de la posologie (par palier de 100 mg) si récupération > 2 semaines. Surveillance de la fièvre à la recherche d’infection associée.
Leucopénie	Très fréquent	3
Thrombopénie	Fréquent	3 à 4
Gastro-intestinale
Diarrhée	Très fréquent à fréquent	3	Alimentation pauvre en fibres avec féculents, carotte, banane et éviter fruits et légumes crus, laitage, café et alcool. Hydratation abondante. Prescription possible de traitements anti-diarrhéiques. Apparition dans les premiers jours de traitement : interruption parfois nécessaire et adaptation de la posologie.
Nausées/Vomissements	Très fréquent	2	Surveillance de la perte de poids. Alimentation i) fragmentée en plusieurs repas légers, ii) liquide et froide et iii) moins grasse, sans friture ou épices. Prescription possible de traitements antiémétiques à prendre 1 heure avant.
Douleurs abdominales
Cutanée
Rash	Très fréquent	3	Utilisation d’un savon doux et d’un agent hydratant, séchage par tamponnement. Exposition au soleil à éviter et utilisation d’un écran total. Prescription possible d’antihistaminiques, de corticoïdes et d’émollients topiques.
Prurit Acné	Fréquent	2
Cardiaque
Rétention hydrique avec épanchement	Fréquent	2	Surveillance de la prise de poids, de l’apparition d’œdèmes et de tout signe d’épanchement
Allongement du QT	Fréquent	2	Surveillance ECG et ionogramme sanguin dont kaliémie et magnésémie. Prudence chez les patients avec des antécédents cardiaques.
Hypertension	Fréquent	2
Hépatique et pancréatique
Elévation des transaminases et de la bilirubine	Très fréquent	3	Surveillance par un bilan hépatique régulier. Adaptation posologique ou arrêt de traitement possible.
Elévation de la lipase			Surveillance par un bilan pancréatique régulier. Adaptation posologique ou arrêt de traitement possible.
Rénale
Diminution du débit de filtration	Fréquent	2	Surveillance de la fonction rénale avant traitement puis régulièrement en cours de traitement.
Général
Anorexie	Très fréquent	2	Repas fractionnés en plusieurs prise de petite quantité.
Système nerveux
Céphalées	Très fréquent	2	Prescription d’antalgiques possible.
Pulmonaire
Toux	Très fréquent	2	Surveillance, consultations médicale si majoration des symptômes.
Dyspnée, épanchement pleural	Fréquent	2
Musculo-squelettique
Arthralgie	Très fréquent	2	Prescription possible d’antalgique.
Myalgie	Fréquent	2

Populations particulières et recommandations

Insuffisance hépatique : métabolisation hépatique importante. Adaptation de la posologie à 200 mg x1 /jour en cas d’insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale : élimination rénale mineure. Diminution de la posologie de 100 mg/j pour les deux indications en cas d’insuffisance rénale modérée (clairance entre 30 et 50 mL/min) et de 200 mg/j en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance < 30 mL/min).
Patients âgés : aucune adaptation de la posologie chez le sujet âgé. Surveillance spécifique des diarrhées.

Bilan biologique
Surveillance régulière de la NFS, du bilan hépatique, rénal et des enzymes pancréatiques.

Grossesse et allaitement
Contraception obligatoire chez les femmes et les hommes durant le traitement et 1 mois après l’arrêt. Allaitement contre-indiqué.

Métabolisme et transporteurs

	1A2	2A6	2B6	2C8	2C9	2C19	2D6	3A4/5	BCRP
substrat								majeure
inducteur	mineure		mineure		mineure	mineure		mineure
inhibiteur	mineure	mineure		mineure	mineure	mineure	mineure	mineure	mineure

	Voie métabolique majeure / inhibiteur-inducteur puissant
	Voie métabolique mineure / inhibiteur-inducteur modéré

Interactions médicamenteuses majeures

Avec les inhibiteurs puissants du CYP3A ou de la P gp : augmentation des concentrations plasmatiques du bosutinib pouvant majorer les effets indésirables.

[3A4, P-gp] Antihypertenseurs et antiarythmiques : amiodarone, diltiazem, verapamil etc.
[3A4, P-gp] Antifongiques azolés : fluconazole, kétonazole, voriconazole, etc.
[3A4] Antibiotiques macrolides : clarithromycine, télithromycine, etc. (sauf spiramycine)
[P-gp] Antidépresseurs: fluoxétine, paroxétine, sertraline
[3A4] Antirétroviraux inhibiteurs de protéase : indinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir, etc.
[P-gp] : ciclosporine, tacrolimus
[3A4] : cimétidine

Conseil(s) :

Adaptation posologique en cas d’association

Avec les inducteurs puissants du CYP3A ou de la P-gp : diminution des concentrations plasmatiques pouvant amener à un risque d’échec thérapeutique

[3A4, P-gp] Antiépileptiques : carbamazépine, phénytoïne, fosphénytoïne, phénobarbital, primidone
[3A4, P-gp] Antibiotiques : rifampicine, rifabutine
[3A4, P-gp] : Efavirenz, oxcarbazepine, bosentan, névirapine

Conseil(s) :

Association déconseillée. Surveillance clinique et pharmacologique en cas d’association.

Avec les anti-acides : diminution de l’absorption digestive pouvant amener à un risque d’échec thérapeutique.

Anti-H2 : cimétidine, ranitidine
IPP : esomeprazole, omeprazole, pantoprazole, lansoprazole
Pansements gastro-intestinaux

Conseil(s) :

Prises espacées
ITK 2h avant ou 10h après IPP et anti-H2
ITK 2h avant ou après protecteur gastrique

Avec les médicaments allongeant l’intervalle QT:

Médicaments hypokaliémiants: diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, corticoïdes, amphotéricine B
Antiarythmiques : quinidine, amiodarone, sotalol, flécaïnide, propafénone, etc
Antihistaminiques H1
Anti-infectieux : cotrimoxazole, erythromycine, kétoconazole, itraconazole, miconazole, moxifloxacine
Neuroleptiques : amisulpride, chlorpromazine, clozapine,cyamémazine, halopéridol, lévopromazine, loxapine, olanzapine, rispéridone, sulpiride, tiapride, etc
Autres : antidépresseurs imipraminiques, citalopram, lithium, torémifène, etc

Conseil(s) :

Surveillance de l’intervalle QT renforcé en cas d’association avec ces médicaments . ECG et ionogramme réguliers.

Avec les médicaments potentiellement néphrotoxiques :

Diurétiques
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC)
Antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA-II)
AINS

Conseil(s) :

Surveillance accrue de la fonction rénale en cas d’association

Interactions avec la phytothérapie

Certaines plantes et ou aliments peuvent interagir avec ce traitement. Néanmoins, les niveaux d’interactions dépendront de l’exposition. La quantité consommée, la fréquence, une supplémentation dépassant l’usage culinaire habituel, devront être pris en compte. L’intensité de l’interaction peut être évaluée sur le site thériaque (Hedrine)

Inhibiteur du CYP 3A4 : jus de pamplemousse, jus d’orange amère (orange de Séville), Citron vert, Pomélo, Aloe Vera, Chardon Marie, Curcuma, Fenouil, Fenugrec, Fumeterre, Gattilier, Gingembre, Ginko biloba, Grenade, Gui, Harpagophytum, Huanglian, Lin, Mahonia, Menthe poivrée, Myrtille, Olivier, Orthosiphon, Passiflore, Poivre noire, Prêle, levure de Riz rouge, Trèfle rouge

Inducteur du CYP 3A4 : Millepertuis, Ail, Aubépine, Echinacée, Kava Kava, Menthe verte, Sauge

Pouvant majorer l’intervalle QT : Boldo, Fucus, Ginseng asiatique,Orange de Séville, Passiflore, Pissenlit

Néphrotoxique : andrographis, aristoloches, carambolier, chardon à glu, créosotier, echinacées, ephedra, griffe de chat, impila, menthe pouliot, persil, réglisse, saule, thévétia du Pérou, yohimbe

Hépatotoxique : Actée à grappes, Boldo, Cannelier de Chine, Chardon à glu, Créosotier, Eupatoire perfoliée, Germandrée petit chêne, Grande consoude, Hoffe, Impila, Jin Bu Huan, Kava, Menthe pouliot, Palmier de Floride Pelargonium, Persil, Petit Houx, Polygonum multiflorum, Prêle, Scutellaire latériflore, Thé, Tusanqi, Tussilage, levure rouge de riz

Antioxydants : Thé vert, Sélénium, Vitamines C et E (à forte dose), desmodium