Fiche mise à jour le 19 juillet 2021

Pralsetinib – GRAVETO®

Présentation


Classification médicamenteuseDosagePhotographies
Inhibiteur de kinases : RET100 mg 

Indications AMM


ATU :

Posologie - Mode d'administration


Une prise par jour, à heure fixe, à jeun
En continu J1-J28

Conditions de prescription et délivrance


Effets indésirables


ToxicitéFréquenceGradeSurveillance / Prévention
HEMATOLOGIQUE
Lymphoménie,
Neutropénie
Très fréquent1 à 3+

Surveillance de la NFS régulière (hebdomadaire le 1er mois puis mensuellement).

Anémie,
Thrombopénie
Très fréquent à fréquent1 - 3+
Gastro-intestinale
ConstipationTrès fréquent à fréquent1 - 3

Alimentation adaptée riche en fibres et hydratation abondante. Exercice physique régulier. Prescription possible de traitements laxatifs

DiarrhéeTrès fréquent à fréquent1 - 3

Alimentation pauvre en fibres avec féculents, carotte, banane et éviter fruits et légumes crus, laitage, café et alcool.
Hydratation abondante. Prescription possible de traitements anti-diarrhéiques.

Apparition dans les premiers jours de traitement : interruption parfois nécessaire et adaptation de la posologie.

Bouche sècheTrès fréquent1 - 2
Musculo-squelettique
MyalgiesTrès fréquent1 - 2

Supplémentation possible en magnésium et oligoéléments. Prescription possible de myorelaxant ou d’ antalgique. Eviter la prise d’AINS.

Cardio-vasculaire
HypertensionTrès fréquent14 % grade 3

Mesure hebdomadaire puis mensuel au-delà du 1er mois.

Consultation médicale si

– PAS > 140 ou PAD > 90 après plusieurs mesures répétées

– PAS > 160 ou PAD > 100

– hypertension symptomatique

Prescription d’un antihypertenseur possible.

Si nécessaire adaptation de la posologie de l’antihypertenseur si préexistant ou instauration d’un traitement.

Adaptation posologique ou arrêt du traitement possible.

Hémorragies Retard à la cicatrisationFréquent1 à 3

Surveillance des patients à risques (anticoagulants, anti-agrégant plaquettaires).

Interruption du traitement 5 jours avant le geste invasif et jusqu’ à 15 jours après.

Eviter la prise d’AINS.

Pulmonaire
TouxTrès fréquent1 - 2

Surveillance, consultation médicale si majoration des symptômes

Infections
PneumopathiesTrès fréquent8 % grade 3-4

Surveillance toux et dyspnée, consultation médicale si majoration des symptômes.

Arrêt définitif du traitement en cas de pneumopathie confirmée de grade 3 ou 4.

Hépatique
Elévation des transaminases et des PALTrès fréquent à fréquent1 - 3+

Surveillance par un bilan hépatique régulier. Adaptation posologique ou arrêt de traitement possible.

Rénale
Elévation de la créatinine Très fréquent à fréquent1 - 3+

Surveillance de la fonction rénale avant traitement puis régulièrement en cours de traitement.

Autre
HypocalcémieTrès fréquent à fréquent1 - 3+

Surveillance régulière de la calcémie

HyponatrémieTrès fréquent à fréquent1 - 3+

Surveillance régulière de la natrémie

HypophosphatémieTrès fréquent à fréquent1 - 3+

Surveillance régulière de la phosphatémie

Générale
AsthénieTrès fréquent à fréquent1 - 3

Activités indispensables et celles qui procurent un bien-être à privilégier, activité sportive adaptée et régulière à encourager

FièvreTrès fréquent1 - 2

Surveillance des signes d’alertes, notamment fièvre et frissons : consultation médicale si T° > 38,5°C

Vaccination recommandée : grippe, pneumocoque. Contact avec des personnes malades à éviter.

ŒdèmesTrès fréquent1 - 2

Surveillance de la prise de poids

Pour toute information complémentaire concernant les effets indésirables et leur gestion, consulter les « recommandations sur la prévention et la gestion des effets indésirables des anticancéreux par voie orale » de l’Institut National du Cancer

Populations particulières et recommandations


Insuffisance hépatique : Aucune adaptation posologique en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée. En l’absence de donnée, non recommandé en cas d’insuffisance hépatique sévère

Insuffisance rénale : Elimination rénale mineure (6%). Aucune adaptation de la posologie en cas d’insuffisance rénale légère à modérée (CLcr 30 -89 mL/min).  En l’absence de donnée, non recommandé en cas d’insuffisance rénale sévère (CLcr < 15 mL/min)

Patients âgés : Aucune adaptation posologique chez le sujet âgé > 65 ans

Population pédiatrique : Utilisation non recommandée en pédiatrie. Aucune donnée disponible

Bilan biologique
NFS, ionogramme, bilan hépatique et rénal
Grossesse et allaitement
Contraception obligatoire chez les femmes pendant le traitement et jusqu’à 1 semaine après Contraception obligatoire chez les hommes pendant le traitement et jusqu’à 2 semaines après Allaitement contre-indiqué
Surveillance clinique
tension artérielle

Métabolisme et transporteurs


1A22C82C92D63A4/5P-gpBCRPMATE1MATE2OATP1B1OATP1B3
substratmineuremineuremajeuremajeuremineure
inducteurmineuremineuremineure
inhibiteurmineuremineuremineuremineuremineuremineuremineuremineuremineure
 Voie métabolique majeure / inhibiteur-inducteur puissant
 Voie métabolique mineure / inhibiteur-inducteur modéré

Interactions médicamenteuses majeures


  • Avec les inhibiteurs puissants du CYP 3A4 et de la P-gp: Augmentation des concentrations plasmatiques pouvant majorer les effets indésirables

Antihypertenseurs et antiarythmiques : amiodarone, diltiazem, verapamil

Antifongiques azolés : fluconazole, kétoconazole, voriconazole, etc.

Antibiotiques macrolides : clarithromycine, télithromycine, etc. (sauf spiramycine)

Antirétroviraux inhibiteurs de protéase : indinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir, etc

Autres : cimetidine, acide valproique

Conseil(s) :

Association déconseillée. Surveillance clinique et pharmacologique recommandée en cas d’association. Diminution posologique :

  • 400mg/j à 200mg/j
  • 300mg/j à 200mg/j
  • 200mg/j à 100mg/j

Reprise à dose antérieure après 5 demi-vies post-arrêt de l’inhibiteur

  • Avec les inducteurs puissants du CYP 3A4 : Diminution des concentrations plasmatiques pouvant amener à un risque d’échec thérapeutique

Antiépileptiques : carbamazépine, oxcarbazepine, phénytoïne, fosphénitoïne, phénobarbital, primidone

Antibiotiques : rifampicine, rifabutine

Autres : efavirenz, bosentan

Conseil(s) :

Association déconseillée. Suivi clinique en cas d’association. Adaptation posologique à 800 mg x 1/jour en cas d’association 7 jours après l’initiation de l’inducteur et jusqu’à 14 jours après l’arrêt.

  • Avec les inhibiteurs du 2D6 : Augmentation des concentrations plasmatiques du pralsetinib pouvant majorer les effets indésirables

Antidépresseurs : fluoxetine, paroxetine

Autres : bupropion, quinidine, terbinafine, cinacalcet, cimétidine , amiodarone, flecaine, haloperidol, levomepromazine, ritonavir

Conseil(s) :

Surveillance clinique

Interaction sur les autres médicaments : Attention avec les médicaments à marge thérapeutique étroite

  • Avec les médicaments substrats de la P-gp  : augmentation des concentrations plasmatiques des substrats pouvant majorer leurs effets indésirables

Cardiovasculaire : digoxine, apixaban, rivaroxaban, dabigatran, diltiazem, phénytoïne, quinidine, verapamil, losartan, atorvastatine

Antirétroviraux : saquinavir, maraviroc

Antibiotiques : azithromycine, ciprofloxacine, lévofloxacine, rifampicine, tétracycline

Anticancéreux : docétaxel, paclitaxel, etoposide, vinblastine, vincristine, vinorelbine, irinotécan

Opioïdes : méthadone, morphine, lopéramide

Immunosuppresseurs : ciclosporine, sirolimus, tacrolimus

Hormones : cortisol, dexaméthasone, estradiol, prednisolone

Autres : ondansétron, dompéridone, colchicine, méfloquine, phénobarbital

Conseil(s) :

Surveillance clinique

  • Avec les médicaments métabolisés par le CYP 3A4, 2C8, 2C9 (inhibiteur puis inducteur):

Cardiovasculaire : rivaroxaban [3A4], apixaban [3A4], sildénafil [3A4], tadalafil [3A4], amiodarone [3A4], simvastatine [3A4], atorvastatine [3A4], amlodipine [3A4], warfarine [2C9], fluindione [2C9], acénocoumarol [2C9]

[3A4] Immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus, everolimus, sirolimus

Neurologique : midazolam [3A4], alprazolam [3A4], zolpidem [3A4], zopiclone [3A4], phénytoïne [2C9]

[3A4] Antirétroviraux atazanavir, darunavir, efavirenz, etravirine, fosamprenavir, nelfinavir, nevirapine, ritonavir, saquinavir

[3A4] Analgésiques : fentanyl, buprénorphine, méthadone, morphiniques, tramadol

[2C8] : paclitaxel, répaglinide

Conseil(s) :

Association déconseillée.

Surveillance clinique et/ou biologique.

Surveillance INR si association avec AVK.

  • Avec les médicaments excrétés par OATP1B1/OATP1B3/OAT1/MATE1/MATE2-K (inhibiteur) : Augmentation des concentrations plasmatiques pouvant majorer les effets indésirables

[OATP1B1/B3] : bosentan, ézétimibe, glibenclamide, repaglinide, valsartan, fexofénadine, rosuvastatine, pravastatine, simvastatine, méthotrexate

[OAT1] : quinidine, cisplatine, imatinib, oxaliplatine, metformine, cimétidine, famotidine, ranitidine aciclovir, ganciclovir, lamivudine

Conseil(s) :

Association déconseillée. Surveillance clinique et biologique

Interactions avec la phytothérapie


Certaines plantes et ou aliments peuvent interagir avec ce traitement. Néanmoins, les niveaux d’interactions dépendront de l’exposition. La quantité consommée, la fréquence, une supplémentation dépassant l’usage culinaire habituel, devront être pris en compte. L’intensité de l’interaction peut être évaluée sur site thériaque (Hedrine): http://www.theriaque.org/apps/recherche/rch_phyto.php

Inhibiteur du CYP 3A4 : jus de pamplemousse, jus d’orange amère (orange de Séville), Citron vert, Pomélo, Aloe Vera, Chardon Marie, Curcuma, Fenouil, Fenugrec, Fumeterre, Gattilier, Gingembre, Ginko biloba, Grenade, Gui, Harpagophytum, Huanglian,  Lin, Mahonia, Menthe poivrée, Myrtille, Olivier, Orthosiphon, Passiflore, Poivre noir, Prêle,  levure de Riz rouge, Trèfle rouge

Inducteur du CYP 3A4 : Millepertuis, Ail, Aubépine, Echinacée, Kava Kava, Sauge, menthe verte

Pouvant favoriser une hypertension : Ginkgo Biloba, Orange de Séville, Petit Houx, Réglisse, Yohimbe

Pouvant favoriser une hémorragie : Ail, Angélique de Chine, Arnica, Bardane, Boldo, Bourrache, Café, camomille, Cannelle, Cassis, Chia, Curcuma, Céleri, Fennugrec, Ginkgo Biloba, Griffe de chat, Harpagophytum, Kava, Lavande, Lin, Maté, Onagre, Pélargonium, Piment de Cayenne, Quinine Rouge, Reine des Prés, Romarin, Réglisse, Safran, Sauge, Saule, Séné, Thé, Trèfle Rouge, huiles de poisson, vitamine E

Néphrotoxique : Andrographis, Aristoloches, Carambolier, Chardon à glu, Créosotier, Echinacées, Ephedra, Griffe de chat, Impila, Menthe pouliot, Persil, Réglisse, Saule, Thévétia du Pérou, Yohimbe

Hépatotoxique : Actée à grappes, Boldo, Cannelier de Chine, Chardon à glu, Créosotier, Eupatoire perfoliée, Germandrée petit chêne, Grande consoude, Hoffe, Impila, Jin Bu Huan, Kava, Menthe pouliot, Palmier de Floride Pelargonium, Persil, Petit Houx, Polygonum multiflorum, Prêle, Scutellaire latériflore, Thé, Tusanqi, Tussilage, levure de Riz rouge

Pouvant majorer une hématotoxicité : Olivier, Luzerne