Fiche mise à jour le 1 avril 2021

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Ibrutinib – IMBRUVICA^®

Présentation

Classification médicamenteuse	Dosage	Photographies
Inhibiteur de tyrosines kinases de Bruton (BTK)	Gélule : 140 mg Comprimé : 140, 280, 420, 560 mg

Indications AMM

Leucémie lymphoïde chronique (LLC) en monothérapie, pour le traitement des patients adultes non précédemment traités et non éligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose
Leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immunochimiothérapie est inadaptée
Lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire
Macroglobulinémie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne de traitement chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée

D’autres indications hors AMM peuvent parfois être proposées

Posologie - Mode d'administration

Une prise par jour, à heure fixe, pendant ou en dehors d'un repas
En continu	J1-J28

Posologie :
- LMC, MW : 420 mg x 1/ jour soit 3 gélules
- LCM : 560 mg / jour soit 4 gélules
Adaptations de dose possibles jusqu’à à 140 mg x 1/j en fonction de la tolérance, en cas d’association à un inhibiteur modéré ou puissant du CYP 3A4
En cas d’oubli : prendre la dose si retard < 12h (t_1/2= 4 à 13h)
En cas de vomissement : ne pas prendre de prise supplémentaire, mais attendre la prise suivante
Gélules à avaler entières avec un verre d’eau, sans être ouvertes, cassées ou mâchées
Gélules à prendre à heure fixe, au moment ou en dehors des repas. La prise dans les 30 minutes avant ou après un repas ou dans les 2 heures après un petit-déjeuner riche en graisses semble améliorer l’absorption d’ibrutinib.
Comprimés à avaler entiers, à prendre à heure fixe, au moment ou en dehors des repas.
Conservation < 25°C, ne pas déconditionner les gélules dans un pilulier

Conditions de prescription et délivrance

Disponible en pharmacie de ville
Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladie du sang
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Effets indésirables

Toxicité	Fréquence	Grade	Surveillance / Prévention
Gastro-intestinale
Diarrhées	Très fréquent	1 à 4	Alimentation pauvre en fibres avec féculents, carotte, banane et éviter fruit et légumes crus, laitage, café et alcool. Hydratation abondante. Prescription possible de traitements anti-diarrhéiques.
Nausées, vomissements	Très fréquent	1 à 4	Surveillance de la perte de poids. Alimentation i) fragmentée en plusieurs repas légers, ii) liquide et froide et iii) moins grasse, sans friture ou épices. Prescription possible de traitements antiémétiques.
Constipation	Très fréquent	1 à 4	Alimentation adaptée riche en fibres et hydratation abondante. Exercice physique régulier. Prescription possible de traitements laxatifs.
Stomatites	Très fréquent		Alimentation adaptée en évitant les aliments acides, qui collent et très salés. En prévention, utilisation d’une brosse à dent souple, d’un bain de bouche avec bicarbonate de sodium sans adjonction d’autres produits et éviter les bains de bouches avec menthol. En curatif, prescription possible de bains de bouche avec bicarbonate de sodium et antifongique, et de topiques anesthésiants
Général
Fatigue	Très fréquent	1 à 2	Activités indispensables et celles qui procurent un bien-être à privilégier, activité sportive adaptée et régulière à encourager
Œdèmes périphériques	Très fréquent	1 à 2	Surveillance de la prise de poids. Prescription possible d’un diurétique
Hématologie
Anémie, Neutropénie, Thrombopénie	Très fréquent	1 à 4	Surveillance NFS régulière
Infections
Pneumonies, Infections des voies respiratoires, Fièvre	Très fréquent	1 à 4	Surveillance des signes d’alertes, notamment fièvre et frissons : consultation médicale si T° > 38,5°C. Vaccination recommandée: grippe, pneumocoque. Contact avec des personnes malades à éviter
Musculo-squelettique
Arthralgies, Spasmes musculaires, Myalgies	Très fréquent		Supplémentation possible en oligoéléments et vitamines B1/B6. Prescription possible de myorelaxant, antalgique, AINS
Systèmes nerveux
Céphalées, Vertiges	Très fréquent
Vasculaire
Ecchymoses, Pétéchies, Hémorragies	Très fréquent		Préparations à base d’huile de poisson, de lin ou de vitamine E à éviter Surveillance des patients à risques (anticoagulants, anti-aggrégant plaquettaires). Interruption du traitement avant et après un geste invasif
Cutanée
Rash	Très fréquent		Utilisation d’un savon doux et d’un agent hydratant, séchage par tamponnement. Exposition au soleil à éviter et utilisation d’un écran total Prescription possible d’un antihistaminique.
Cardiaque
Fibrillation auriculaire	Fréquent		Surveillance ECG et ionogramme sanguin, notamment chez les patients présentant des facteurs de risques cardiaques.

Pour toute information complémentaire concernant les effets indésirables et leur gestion, consulter les « recommandations sur la prévention et la gestion des effets indésirables des anticancéreux par voie orale » de l’Institut National du Cancer

Populations particulières et recommandations

Insuffisance hépatique : métabolisation hépatique importante. Adaptation en cas d’insuffisance hépatique légère à 280 mg x 1/jour, et à 140 mg X 1/jour en cas d’insuffisance hépatique modérée. Non recommandé en cas d’insuffisance hépatique sévère
Insuffisance rénale : élimination rénale mineure, aucune adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale.
Patients âgés : aucune adaptation posologique

Bilan biologique
Surveillance NFS régulière

Grossesse et allaitement
Contraception obligatoire chez les femmes durant le traitement. Allaitement contre-indiqué

Métabolisme et transporteurs

	2D6	3A4/5	P-gp
substrat	mineure	majeure
inhibiteur		mineure	mineure

	Voie métabolique majeure / inhibiteur-inducteur puissant
	Voie métabolique mineure / inhibiteur-inducteur modéré

Interactions médicamenteuses majeures

Avec les inhibiteurs puissants du CYP 3A4 : Augmentation des concentrations plasmatiques (x 25 avec le kétoconazole, x 14 avec la clarithromycine) pouvant majorer les effets indésirables

Antihypertenseurs et antiarythmiques : amiodarone, diltiazem, verapamil
Antifongiques azolés : fluconazole, kétoconazole, voriconazole, etc.
Antibiotiques macrolides : clarithromycine, télithromycine, etc. (sauf spiramycine)
Antirétroviraux inhibiteurs de protéase : indinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir, bocéprévir, etc.
Autre: Cimétidine

Conseil(s) :

Association déconseillée,
Suivi clinique et pharmacologique recommandé en cas d’association,
Adaptation posologique à 280 mg x1/jour en cas d’association avec un inihbiteur modéré et à 140 mg x1/jour avec un inhibiteur puissant (ou fenêtre thérapeutique de 7 jours)

Avec les inducteurs puissants du CYP 3A4 : Diminution des concentrations plasmatiques (÷25 avec le rifampicine) pouvant amener à un risque d’échec thérapeutique

Antiépileptiques : carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, fosphénytoïne, phénobarbital, primidone
Antibiotiques : rifampicine, rifabutine
Autres: efavirenz, bosentan

Conseil(s) :

Association déconseillée,
Suivi clinique et pharmacologique recommandé en cas d’association,
Augmentation posologique parfois nécessaire

Avec les anti-acides : Diminution de l’absorption digestive pouvant amener à un risque d’échec thérapeutique

Anti-H2 : cimétidine, ranitidine
IPP : es/omeprazole, pantoprazole, lansoprazole
Pansements gastro-intestinaux

Conseil(s) :

Anti-H2 à privilégier 10h avant ou 2h après,
Pansements gastriques 2h avant ou après

Avec d’autres médicaments : Attention avec les médicaments à marge thérapeutique étroite

Substrats de la P-gp et BCRP (ibrutinib inhibiteur de la P-gp)

[P-gp] :

Cardiovasculaires : digoxine, amiodarone, rivaroxaban, dabigatran
Antirétroviraux : saquinavir, maraviroc
Immunodépresseurs : ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, éverolimus
Loperamide, ondansetron,

[BCRP] : Méthotrexate, rosuvastatine

Conseil(s) :

Traitement à prendre au moins 6h avant ou après l’ibrutinib

Médicaments métabolisés par le CYP 3A4/5 (ibrutinib inhibiteur modéré du 3A4/5)

Antihypertenseurs et antiarythmiques : amiodarone, diltiazem, verapamil
AVK : warfarine, fluindione, acenocoumarol
Immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, éverolimus
Antirétroviraux : atazanavir, darunavir, efavirenz, etravirine, fosamprenavir, nelfinavir, nevirapine, ritonavir, saquinavir
Autres: Carbamazepine, clozapine, alprazolam, amitriptiptyline, colchicine, cortisol, fentanyl, méthadone, prasugrel, ticagrelor, simvastatine

Conseil(s) :

Surveillance régulière de l’INR. Surveillance du traitement immunosuppresseur

Interactions avec la phytothérapie

Certaines plantes et ou aliments peuvent interagir avec ce traitement. Néanmoins, les niveaux d’interactions dépendront de l’exposition. La quantité consommée, la fréquence, une supplémentation dépassant l’usage culinaire habituel, devront être pris en compte. L’intensité de l’interaction peut être évaluée sur site thériaque (Hedrine): http://www.theriaque.org/apps/recherche/rch_phyto.php

Inhibiteurs du CYP 3A4 : jus de pamplemousse, jus d’orange amère (orange de Séville), Citron vert, Pomélo, Aloe Vera, Chardon Marie, Curcuma, Fenouil, Fenugrec, Fumeterre, Gattilier, Gingembre, Ginko biloba, Ginseng, Grenade, Gui, Harpagophytum, Huanglian, Lin, Mahonia, Menthe poivrée, Myrtille, Olivier, Orthosiphon, Passiflore, Poivre noire, Prêle, levure de Riz rouge, Trèfle rouge
Inducteurs du CYP 3A4 : Millepertuis, Ail, Aubépine, Echinacée, Kava Kava, Menthe verte, Sauge
Compléments susceptibles d’augmenter le risque de saignement : Vitamine E, Graine de lin, Huiles de poisson

Ibrutinib – IMBRUVICA®

Présentation

Indications AMM

Posologie - Mode d'administration

Conditions de prescription et délivrance

Effets indésirables

Populations particulières et recommandations

Métabolisme et transporteurs

Interactions médicamenteuses majeures

Interactions avec la phytothérapie

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