Fiche mise à jour le 2 mars 2021

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Crizotinib – XALKORI^®

Présentation

Classification médicamenteuse	Dosage	Photographies
Thérapie ciblée : Inhibiteurs des tyrosines kinases ALK	200 mg, 250 mg

Indications AMM

AMM

cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé, anaplastic lymphoma kinase (ALK) – positif, en première ligne
cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé, anaplastic lymphoma kinase (ALK) – positif, ayant reçu au moins un traitement antérieur
cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé, Proto-Oncogene 1 (ROS1) – positif

ATU

Lymphome T anaplasique à grandes cellules ALK-positif, en rechute ou réfractaire, à partir de la 2ème ligne de traitement, chez les patients pédiatriques à partir de 6 ans et les jeunes adultes.

D’autres indications hors AMM peuvent parfois être proposées

Posologie - Mode d'administration

2 prises par jour, à heure fixe, pendant ou en dehors d'un repas
En continu	J1-J28

Posologie : 250mg x 2/jour
Adaptations de dose possibles à 200mg x 2/j ou 250mg x 1/j en fonction de la tolérance ou de la fonction rénale
En cas d’oubli : prendre la dose si retard < 6h (t_1/2 = 42h)
En cas de vomissement : ne pas prendre de prise supplémentaire, mais attendre la prise suivante
Gélules à avaler entières avec un verre d’eau, sans être ouvertes ni dissoutes ou dispersées
Gélules à prendre à heure fixe, au moment ou en dehors des repas
Conservation < 25°C, ne pas déconditionner les gélules dans un pilulier

Conditions de prescription et délivrance

Disponible en pharmacie de ville (indications AMM)
Disponible en rétrocession (indication ATU)
Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Effets indésirables

Toxicité	Fréquence	Surveillance / Prévention
Gastro-intestinale
Nausée, vomissement	Très fréquent	Surveillance de la perte de poids. Alimentation i) fragmentée en plusieurs repas légers, ii) liquide et froide et iii) moins grasse, sans friture ou épices. Prescription possible de traitements antiémétiques
Diarrhée	Très fréquent	Alimentation pauvre en fibre avec féculents, carotte, banane et éviter fruit et légumes crus, laitage, café et alcool. Hydratation abondante. Prescription possible de traitements anti-diarrhéiques
Constipation	Très fréquent	Alimentation adaptée riche en fibres et hydratation abondante. Exercice physique régulier. Prescription possible de traitements laxatifs
Hématologique
Anémie, leucopénie, thrombopénie	Très fréquent	Surveillance NFS régulière Adaptation posologique ou arrêt de traitement
Cardiaque
Bradycardie	Très fréquent	Surveillance ECG et ionogramme sanguin dont kaliémie Adaptation posologique ou arrêt de traitement, prescription possible d’un bradycardisant
Allongement de l’intervalle QTc	Très fréquent
Cutanée
Rash	Très fréquent	Utilisation d’un savon doux et d’un agent hydratant, séchage par tamponnement. Exposition au soleil à éviter et utilisation d’un écran total Prescription possible d’antibiotiques ou de corticoïdes topiques, prescription possible de cycline, d’antihistaminique ou de corticoïde par voie oral
Ophtalmologique
troubles de la vision (éclairs, vision floue ou trouble)	Très fréquent	Examen ophtalmologique si troubles persistants Adaptation posologique possible
Pulmonaire
Pneumopathies interstitielles	Fréquent	Surveillance toux et dyspnée Arrêt possible du traitement
Hépatique
Elevation des transaminases, Elevation des PAL	Très fréquent	Surveillance bilan hépatique régulière (1/semaine les 2 premiers mois puis 1/mois) Adaptation posologique ou arrêt de traitement possible : interrompre jusqu’à résolution à un grade ≤ 1 puis reprise à posologie adaptée de 250mg x 1/j puis augmenter à 200mg x 2/j si bonne tolérance. Arrêt définitif si élévation concomitante ALAT/ASAT et bilirubine totale (grade 2 à 4)

Pour toute information complémentaire concernant les effets indésirables et leur gestion, consulter les « recommandations sur la prévention et la gestion des effets indésirables des anticancéreux par voie orale » de l’Institut National du Cancer

Populations particulières et recommandations

Insuffisance hépatique : métabolisation hépatique importante, utiliser avec précautions en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée, contre-indication en cas d’insuffisance hépatique sévère
Insuffisance rénale : élimination rénale importante, adaptation de la posologie en cas d’insuffisance rénale sévère (250mg x 1/j puis augmentation possible à 200mg x 2/j après 4 semaines si bonne tolérance)
Patients âgés : aucune adaptation de la posologique chez le sujet âgé
Population pédiatrique : utilisation non recommandé en pédiatrie

Bilan biologique
Surveillance NFS régulière

Grossesse et allaitement
Contraception obligatoire chez les femmes et les hommes durant le traitement et 3 mois après Allaitement contre-indiqué

Métabolisme et transporteurs

	2B6	2D6	3A4/5	P-gp	UGT1A1	OCT1	OCT2
substrat		mineure	majeure
inhibiteur	mineure		mineure	mineure	mineure	mineure	mineure

	Voie métabolique majeure / inhibiteur-inducteur puissant
	Voie métabolique mineure / inhibiteur-inducteur modéré

Interactions médicamenteuses majeures

Avec les inhibiteurs puissants du CYP 3A4 : Augmentation des concentrations plasmatiques pouvant majorer les effets indésirables

Antihypertenseurs et antiarythmiques : amiodarone, diltiazem, verapamil
Antifongiques azolés : fluconazole, kétonazole, voriconazole, etc.
Antibiotiques macrolides : clarithromycine, télithromycine, etc. (sauf spiramycine)
Antirétroviraux inhibiteurs de protéase : indinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir, etc.
Autres: Cimétidine

Conseil(s) :

Association déconseillée
Suivi clinique et pharmacologique recommandé en cas d’association,
Diminution posologique ou interruption temporaire parfois nécessaire

Avec les inducteurs puissants du CYP 3A4 : Diminution des concentrations plasmatiques pouvant amener à un risque d’échec thérapeutique

Antiépileptiques : carbamazépine, oxcarbazepine, phénytoïne, fosphénytoïne, phénobarbital, primidone
Antibiotiques : rifampicine, rifabutine
Autres: Efavirenz, bosentan

Conseil(s) :

Association déconseillée
Suivi clinique et pharmacologique recommandé en cas d’association,
Augmentation posologique parfois nécessaire

Avec les anti-acides : Diminution de l’absorption digestive pouvant amener à un risque d’échec thérapeutique

Anti-H2 : cimétidine, ranitidine
IPP : es/omeprazole, pantoprazole, lansoprazole
Pansements gastro-intestinaux

Conseil(s) :

Conseils : interaction non cliniquement significative, aucun ajustement posologique initial nécessaire. Surveillance pharmacologique éventuelle.

Interaction sur les autres médicaments : Attention avec les médicaments à marge thérapeutique étroite

Sur les médicaments substrats de la P-gp :

Cardiovasculaires : digoxine, rivaroxaban, dabigatran
Antirétroviraux : saquinavir, maraviroc
Immunodépresseurs : ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus,
Autres: Loperamide, ondansetron

Conseil(s) :

Prises espacées d’au moins 6h

Sur les médicaments métabolisés par le CYP 3A4/5 et 2B6, UGT1A1 et 2B7, OCT1 et 2 :

[CYP3A4] AVK : warfarine, fluindione, acenocoumarol
[CYP3A4] Immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, éverolimus[CYP3A4] alprazolam, amitriptiptyline, diltiazem, simvastatine
[CYP2B6] efavirenz, bupropion, nevirapine, clopidogrel, prasugrel, sertraline
[UGT1A1] irinotecan, raltegravir
[UGT2B7] morphine, naloxone
[OCT1 et 2] metformine

Conseil(s) :

Surveillance régulière de l’INR pour les AVK, surveillance des signes de surdosage et de toxicité

Interactions avec la phytothérapie

Certaines plantes et ou aliments peuvent interagir avec ce traitement. Néanmoins, les niveaux d’interactions dépendront de l’exposition. La quantité consommée, la fréquence, une supplémentation dépassant l’usage culinaire habituel, devront être pris en compte. L’intensité de l’interaction peut être évaluée sur site thériaque (Hedrine): http://www.theriaque.org/apps/recherche/rch_phyto.php

Inhibiteur du CYP 3A4 : jus de pamplemousse, jus d’orange amère (orange de Séville), Citron vert, Pomélo, Aloe Vera, Chardon Marie, Curcuma, Fenouil, Fenugrec, Fumeterre, Gattilier, Gingembre, Ginko biloba, Grenade, Gui, Harpagophytum, Huanglian, Lin, Mahonia, Menthe poivrée, Myrtille, Olivier, Orthosiphon, Passiflore, Poivre noire, Prêle, levure de Riz rouge, Trèfle rouge
Inducteur du CYP 3A4 : Millepertuis, Ail, Aubépine, Echinacée, Kava Kava, Menthe verte, Sauge
Allongeant l’intervalle QT : Boldo, Fucus, Ginseng asiatique,Orange de Séville, Passiflore, Pissenlit

Crizotinib – XALKORI®

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Indications AMM

Posologie - Mode d'administration

Conditions de prescription et délivrance

Effets indésirables

Populations particulières et recommandations

Métabolisme et transporteurs

Interactions médicamenteuses majeures

Interactions avec la phytothérapie

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