Fiche mise à jour le 19 décembre 2018

Céritinib – ZYKADIA®

Présentation


Classification médicamenteuseDosagePhotographies
Thérapie ciblée : Inhibiteurs des tyrosines kinases ALK 150 mg 

Indications AMM


Le statut ALK positif du CBNPC doit être confirmé pour l’instauration du traitement.

 

D’autres indications hors AMM peuvent parfois être proposées.

Posologie - Mode d'administration


Une prise par jour, à heure fixe, pendant un repas
En continu

Conditions de prescription et délivrance


Effets indésirables


ToxicitéFréquenceGradeSurveillance / Prévention
Hématologique :
AnémieTrès fréquent 

Surveillance NFS régulière

Métabolisme
Hyperglycémie Fréquent3 ou 4

Glycémie à jeun à l’initiation puis régulièrement. Prescription possible de médicaments correcteurs. Arrêt provisoire si glycémie > 250 mg/dL.

HypophosphatémieFréquent3 à 4

Surveillance régulière de la phosphatémie

Oculaire
Trouble de la visionFréquent 

Examen ophtalmologique si troubles persistants

Cardiaque
Allongement de l’intervalle QTFréquent 

Surveillance : ECG, ionogramme sanguin dont kaliémie, fréquence cardiaque et pression artérielle.

Non recommandé si syndrome du QT long congénital.

Arrêt provisoire ou définitif selon l’augmentation du QT

Bradycardie Fréquent 

En cas de Bradycardie : rechercher d’autres médicaments bradycardisants associés.

Arrêt provisoire ou définitif selon l’intensité de la bradycardie

Péricardite Fréquent3 ou 4
Pulmonaire
PneumopathieFréquent 3 ou 4

Surveillance toux et dyspnée, consultation médicale si majoration des symptômes. Arrêt définitif du traitement en cas de pneumopathie confirmé au ceritinib.

Gastro-Intestinale
Diminution de l’appétitTrès fréquent 
Diarrhée Très fréquent3 ou 4

Diarrhée : Alimentation pauvre en fibres avec féculents, carotte, banane et éviter fruits et légumes crus, laitage, café et alcool. Hydratation abondante. Prescription possible de traitements anti-diarrhéiques

Nausées/VomissementsTrès fréquent3 ou 4

Nausée : Surveillance de la perte de poids. Alimentation i) fragmentée en plusieurs repas légers, ii) liquide et froide et iii) moins grasse, sans friture ou épices. Prescription possible de traitements antiémétiques

ConstipationTrès fréquent 

Constipation : Alimentation adaptée riche en fibres et hydratation abondante. Exercice physique régulier. Prescription possible de traitements laxatifs

Douleurs abdominales Très fréquent 
Troubles œsophagiens Très fréquent 
Pancréatite Rare 

Pancréatite : surveillance régulière de la lipasémie et et l’amylasémie (à l’initiation, puis régulièrement)

Si toxicité grade 3 : interruption possible du traitement puis reprise au palier de dose inférieure.

Hépatique
Tests de fonction hépatique anormaux Fréquent 

Surveillance par un bilan hépatique régulier (initiation, toutes les 2 semaines pendant les 3 mois, puis mensuel)

En cas d’élévation des transaminases, une surveillance hépatique plus fréquente des transaminases et de la bilirubine totale doit être mise en place

Hépatotoxicité Fréquent3 ou 4

Arrêt possible du traitement en fonction de l’augmentation des transaminases et bilirubine

Cutanée
Rash Très fréquent 

Utilisation d’un savon doux et d’un agent hydratant, séchage par tamponnement.

Exposition au soleil à éviter et utilisation d’un écran total.
Prescription possible d’antibiotiques ou de corticoïdes topiques, d’antihistaminique ou de corticoïde par voie orale

Rein et voie urinaire
Insuffisance rénale Fréquent 
Altération de la fonction rénale Fréquent 
Troubles généraux
AsthénieFréquent1 à 3

La prise en charge des effets indésirables doit se faire dans la majorité des cas par une interruption du traitement par ceritinib jusqu’à l’amélioration des symptômes, puis reprise du traitement au palier de dose inférieur. Si l’ensemble des mesures correctives n’a pas conduit à une amélioration des symptômes, le traitement par ceritinib doit être arrêté définitivement.

Pour toute information complémentaire concernant les effets indésirables et leur gestion, consulter les « recommandations sur la prévention et la gestion des effets indésirables des anticancéreux par voie orale » de l’Institut National du Cancer

Populations particulières et recommandations


Bilan biologique
Bilan hépatique (initiation, toutes les 2 semaines pendant 3 mois puis mensuel) , un bilan hydro électrolytique régulier (notamment kaliémie), bilan glucidique (initiation, puis régulièrement), lipasémie et amylasémie (initiation puis régulièrement)
Grossesse et allaitement
Contraception obligatoire chez les femmes et les hommes durant le traitement et 3 mois après l’arrêt. Allaitement contre-indiqué.

Métabolisme et transporteurs


1A22A62B62C82C92C192D62E13A4/5P-gpBCRPUGT1A1UGT1A9CNT1ENT1ENT2OCT2MATE1
substrat majeure majeure
inducteur
inhibiteur mineure mineure mineure mineure mineuremineure
 Voie métabolique majeure / inhibiteur-inducteur puissant
 Voie métabolique mineure / inhibiteur-inducteur modéré

Interactions médicamenteuses majeures


Avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de la P-gp : Augmentation des concentrations plasmatiques du céritinib, pouvant majorer les effets indésirables

 

[3A4, P-gp] Antihypertenseurs et antiarythmiques : Amiodarone, diltiazem, verapamil etc.

[3A4, P-gp] Antifongiques azolés : Fluconazole, kétonazole, voriconazole, etc.

[3A4] Antibiotiques macrolides : Clarithromycine, télithromycine, éryhthromycine, etc. (sauf spiramycine)

[3A4] Antirétroviraux inhibiteurs de protéase : Indinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir, etc.

[P-gp] Antidépresseurs: Fluoxétine, paroxétine, sertraline

[P-gp] Ciclosporine, tacrolimus

Conseil(s) :

Association déconseillée avec les inhibiteurs puissants du CYP 3A4 : Si maintien nécessaire prévoir une adaptation posologique en cas d’association (réduction d’1/3 de la posologie initiale)

 

Précaution d’emploi pour les autres inhibiteurs et inhibiteurs P-gp : Surveillance clinique.

Avec les inducteurs puissants du CYP3A ou de la P-gp : Diminution des concentrations plasmatiques pouvant amener à un risque d’échec thérapeutique

 

[3A4, P-gp] Antiépileptiques : Carbamazépine,oxcarbazepine, phénytoïne, fosphénytoïne, phénobarbital, primidone

[3A4, P-gp] Antibiotiques : Rifampicine, rifabutine

[3A4, P-gp] Autres: Efavirenz, bosentan, névirapine

Conseil(s) :

Association déconseillée. Surveillance clinique et pharmacologique en cas d’association.

Précaution d’emploi pour les autres inducteurs et inducteurs  P-gp : Surveillance clinique.

Avec les anti-acides : Diminution de l’absorption digestive pouvant amener à un risque d’échec thérapeutique. Le ceritinib montre une solubilité PH-dépendante

 

Anti-H2 : Cimétidine, ranitidine

IPP : Esomeprazole, omeprazole, pantoprazole, lansoprazole

 

Pansements gastro-intestinaux

Conseil(s) :

IPP : Prudence en cas d’association

Anti-H2 : A administrer de préférence 10 heures avant ou 2 heures après la prise de céritinib

Pansements gastriques : A administrer 2 heures avant ou 2 heures après la prise de céritinib

Agents dont la concentration plasmatique peut être augmentée par le ceritinib : Médicaments substrats de la P-gp (liste non exhaustive, anticancéreux non reportés) :

 

Cardiovasculaires : Digoxine, amiodarone, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, quinidine, clopidogrel, bisoprolol, celiprolol, diltiazem,verapamil, colchicine

Antirétroviraux : Saquinavir, maraviroc, atorvastatine

Immunodépresseurs : Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, éverolimus

Autres: Lopéramide, ondansetron, citalopram, methadone, phenobarbital, venlafaxine, atorvastatine, fluvastatine, repaglinide

Conseil(s) :

Précaution d’emploi : Surveillance clinique

Médicaments substrats des CYP 3A4 et/ou 2C9 , ± BCRP :

Antihypertenseurs et antiarythmiques: Amiodarone, carvedilol, diltiazem, verapamil, quinidine, clopidrogel, amlodipine, nifedipine

Anticoagulants : Rivoraxaban, apixaban, warfarine, fluindione, acenocoumarol

Immunosuppresseurs : Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, éverolimus

Antirétroviraux : Atazanavir, darunavir, efavirenz, etravirine, fosamprenavir, nelfinavir, nevirapine, ritonavir, saquinavir

Antiépileptiques : carbamazepine, phénytoïne, acide valproïque, phénobarbital

Autres médicaments : Alprazolam, midazolam, clonazepam, zolpidem, zopiclone, amitriptiptyline, clomipramine, clozapine, colchicine, cortisol, cyclophosphamide, désogestrel, fentanyl, méthadone, mirtazapine, prasugrel, rosuvastatine, simvastatine, sertraline, ticagrelor, dexamethasone, oxycodone, tramadol, clarythromycine, rifabutine, loratadine

Conseil(s) :

Association déconseillée pour les substrats à marge thérapeutique étroite.

Surveillance clinique et pharmacologique. Adaptations posologiques des substrats

Agents susceptibles d’allonger l’espace QT:

Médicaments hypokaliémiants: Diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, corticoïdes, amphotéricine B

Antiarythmiques : Quinidine, amiodarone, sotalol, flécaïnide, propafénone, etc

Antihistaminiques H1

Anti-infectieux : Cotrimoxazole, erythromycine, kétoconazole, itraconazole, miconazole, moxifloxacine,etc

Neuroleptiques : Amilsupride, chlorpromazine, clozapine,cyamémazine, halopéridol, lévopromazine, loxapine, olanzapine, rispéridone, sulpiride, tiapride, etc

Autres : Antidépresseurs imipraminiques, citalopram, lithium, torémifène, etc

Conseil(s) :

Surveillance de l’intervalle QT renforcé en cas d’association avec ces médicaments

Interactions avec la phytothérapie


Certaines plantes et ou aliments peuvent interagir avec ce traitement. Néanmoins, les niveaux d’interactions dépendront de l’exposition. La quantité consommée, la fréquence, une supplémentation dépassant l’usage culinaire habituel, devront être pris en compte. L’intensité de l’interaction peut être évaluée sur le site thériaque (Hedrine)

Inhibiteur du CYP 3A4 : Jus de pamplemousse, jus d’orange amère (orange de Séville), Citron vert, Pomélo, Aloe Vera, Chardon Marie, Curcuma, Fenouil, Fenugrec, Fumeterre, Gattilier, Gingembre, Ginko biloba, Ginseng, Grenade, Gui, Harpagophytum, Huanglian,  Lin, Mahonia, Menthe poivrée, Myrtille, Olivier, Orthosiphon, Passiflore, Poivre noire, Prêle,  levure de Riz rouge, Trèfle rouge
Inducteur du CYP 3A4 : Millepertuis, Ail, Aubépine, Echinacée, Kava Kava, Menthe verte, Sauge

Plantes pouvant favoriser un allongement de l’intervalle QT : Boldo, Fucus, Ginseng asiatique, Orange de Séville, Passiflore, Pissenlit

Antioxydants : Thé vert (en quantité importante), Sélénium, Vitamines C et E (à forte dose), Desmodium